Článek z Časopisu českých lékárníků (3/2013):

 

Mifepriston

Vážené kolegyně a kolegové, pravděpodobně jste se v poslední době setkali se zprávou o tom, že v České republice právě probíhá registrace přípravku s obsahovou látkou mifepriston, známou také jako RU-4861 a používanou k medikamentóznímu potratu. Dovolte, abych shrnula důležité odborné farmaceutické, legislativní i etické informace, které se tohoto vážného tématu týkají. Cenným zdrojem mi v této snaze budou i články z časopisu Slovenské lékárnické komory Lékárnické listy, který měl v čísle 2/20132 toto téma jako hlavní. Na Slovensku již registrace přípravků s mifepristonem (Medabon a Mifegyne) proběhla. Autoři článků v Lékárnických listech vyslovili svůj laskavý souhlas s jejich použitím, za což jim srdečně děkuji.

 

Mechanismus účinku mifepristonu

Mifepriston je syntetický steroidní hormon s výrazným antiprogesteronovým účinkem (k progesteronovému receptoru má pětkrát vyšší afinitu než progesteron), ale i antiglukokortikoidním a mírným antiandrogenním účinkem. Chybějící aktivita progesteronu v těhotenství způsobuje smrt a odloučení embrya od endometria a jeho následné vypuzení z dělohy. Mifepriston také zvyšuje citlivost myometria ke kontrakcím způsobených účinkem prostaglandinů.3,4,5

 

Indikace, dávkování a použití

Mifepriston je určen k ukončení nitroděložního těhotenství do 495 resp. 633 dnů od začátku poslední menstruace. Prof. Šipr cituje zprávu o jeho používání do konce 6. měsíce těhotenství.1

K medikamentóznímu ukončení těhotenství se používá mifepriston v kombinaci s analogem prostaglandinu misoprostolem, který zabezpečí vypuzení plodu. Používají se různá schémata dávkování a způsobu aplikace mifepristonu a prostaglandinu. Postup schválený FDA5 v USA vyžaduje tři návštěvy pacientky v ordinaci lékaře.

První den je podáno 600mg mifepristonu.

Třetí den od podání mifepristonu se pacientka vrací do ordinace. Pokud potrat ještě nenastal a potvrdí se to vyšetřením, případně ultrazvukem, užije pacientka 400μ misoprostolu perorálně. Jelikož jsou tyto látky určeny k vyvolání vaginálního krvácení a děložních křečí nezbytných k abortu, téměř všechny ženy popisují bezprostředně po podání mifepristonu a misoprostolu nežádoucí účinky, často je hlášen více než jeden: 80-90% žen má krvácení těžší než mívaly během těžké menstruace, přes 90% žen má bolesti a křeče břicha. Mezi další časté vedlejší účinky patří nauzea, bolest hlavy, zvracení, průjem, závratě, únava. Pacientka musí být poučena, co dělat při těchto potížích a musí mít přístup k péči ve zdravotnickém zařízení vybaveném k poskytnutí transfuze či neodkladné péči při nekompletním abortu.

Přibližně čtrnáctý den po podání mifepristonu je velmi důležitá návštěva pacientky pro potvrzení úplného ukončení těhotenství. Přetrvávání velkého nebo středního vaginálního krvácení v této době může poukazovat na nekompletní potrat (to se stává v 2 až 8 případech ze 100), který je většinou následován chirurgickou intervencí. Pacientky, u nichž těhotenství pokračuje, mají nebezpečí malformací plodu následkem této medikace.5,6

 

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované při klinických zkouškách jsou již zmíněny v předešlém odstavci. Zajímavá je pak také zpráva FDA o postmarketingovém hlášení nežádoucích účinků shromážděných k 30.4.2011.7

 

Postmarketingové nežádoucí příhody v USA u žen, které užily mifepriston k ukončení těhotenství

Datum zakončení sbírání zpráv od doby schválení v USA (září 2000)

30.4.2011

Odhad počtu žen, které užily mifepriston v USA od září 2000 do konce dubna 2011

přibližně 1 520 000

Případy výskytu nežádoucích účinků

2207

 

Úmrtí

14

(8 z úmrtí bylo spojeno se sepsí – z toho 7 případů s Clostridium sordellii)

Hospitalizace vyjma úmrtí

612

Mimoděložní těhotenství

58

Krevní ztráty vyžadující transfúzi

339

Infekce (vážné infekce)

256 (48)

 

FDA uvádí, že tyto účinky nemohou být s jistotou v příčinné souvislosti s mifepristonem, kvůli nedostatečným informacím (např. zdravotní stav ženy, péče o pacienta, současné užívaní dalších léků ).

 

Kohortová studie proběhla ve Finsku8 a srovnávala bezprostřední komplikace po medikamentózním a chirurgickém ukončení těhotenství. Všechny ženy, které podstoupily potrat v letech 2000 až 2006 v gestačním stáří do 63 dní, byly sledovány do 42 dnů po potratu.

 

 

Celková velikost kohorty

42 619 potratů

22 368 medikamentózních potratů

20 251 chirurgických potratů

Celková incidence nežádoucích účinků

20,0%

5,6%

Krvácení

15,6%

2,1%

Nekompletní potrat

6,7%

1,6%

Chirurgická (re)evakuace dělohy

5,9%

1,8%

Poškození vyžadující operační léčbu

0,03%

0,6%

 

Žádný rozdíl nebyl pozorován v incidenci infekce, tromboembolické nemoci, psychiatrických onemocnění, úmrtí. Autoři ovšem uvádějí, že pro zjištění úmrtí následkem sepse je velikost kohorty příliš malá. Incidence tohoto nežádoucího účinku je menší než 1/100.000.9 Tzn. aby bylo možno s 95% pravděpodobností odhalit tento jev, nutno sledovat kohortu o velikosti větší než 300.000.10 M.Greene také uvádí pro srovnání tuto incidenci mortality následkem sepse při medikamentózním potratu <1/100.000 s  incidencí mortality 0.1/100.000 při chirurgickém potratu vykonaném do 8. týdne těhotenství v USA.9 Jedná se o nepřímé srovnání, ale vrhá podezření na menší bezpečnost medikamentózního potratu ve srovnání s chirurgickým. Určitě by byly potřeba další srovnávací studie o mortalitě a morbiditě s dostatečně velkými kohortami.

Finská studie uzavírá, že medikamentózní a chirurgický potrat je obecně považován za bezpečný, ale medikamentózní má vyšší incidenci nežádoucích účinků.8 Australská observační studie6 13.345 medikamentózních potratů (do 63 dnů gestačního věku) během let 2009-2011 uvádí jedno úmrtí na sepsi u ženy, která nevyhledala včas lékařskou péči (úmrtí 9 dní po podání mifepristonu, jako původce identifikován Streptococcus pyogenes).

 

Společenské, etické a právní důsledky

Registrace mifepristonu má samozřejmě kromě medicínských také společenské, etické a právní důsledky. Prof. Šipr1 uvádí jako medicínské důvody nabádající ke zdrženlivosti při uvažování o medikamentózním potratu: neprokázanost menších nežádoucích účinků než potrat chirurgický a velká psychická zátěž medikamentózního potratu.

Pro provádění medikamentózního potratu v ČR bude také zřejmě nutná (podobně jako na Slovensku11) změna stávajícího zákona č. 66/1986 Sb. o umělém přerušení těhotenství, který umožňuje provedení výkonu jen ve zdravotnickém zařízení. Taková změna samozřejmě vyžaduje řádnou veřejnou diskusi nejen o medicínských, ale také o společenských (např. možnost zneužívání), etických a právních důsledcích.12 V ČR také probíhá petice proti registraci mifepristonu. Rozšířením možností potratů o medikamentózní se také přenáší “břímě” provedení potratu z lékaře na ženu samotnou.

PharmDr. Laurinec v Lékárnických listech15 navrhuje, aby Slovenská lékárnická komora iniciovala změnu definice léčiva v zákoně o léku (definice léčivého přípravku v zákoně o léčivech č.378/2007 Sb. v ČR13 je obdobná jako ve SR - pozn.autora) tak: “aby bylo jednoznačně definované, že “ovlivnění fyziologických funkcí” má směřovat k záchraně života a ne k jeho zničení.” U řady zdravotníků (včetně lékárníků) bude u mifepristonu uplatňována výhrada svědomí.14 Jak uzavírá ve svém článku prof.Šipr16: “Prevencí umělých potratů je nejen plánované rodičovství, ale také ochota přijmout i dítě neplánované. Principiálně nelze ani medikamentózní, ani chirurgický potrat považovat za dobrý. Nepřipusťme matení lidí představou, že potrat vyvolaný tabletami je méně závažný.”

 

Mgr.Vladěna Dudová, Mgr.Jaroslav Duda

 

a) látka nebo kombinace látek prezentovaná s tím, že má léčebné nebo preventivní vlastnosti v případě onemocnění lidí nebo zvířat, nebo

b) látka nebo kombinace látek, kterou lze použít u lidí nebo podat lidem, nebo použít u zvířat či podat zvířatům, a to buď za účelem obnovy, úpravy či ovlivnění fyziologických funkcí prostřednictvím farmakologického, imunologického nebo metabolického účinku, nebo za účelem stanovení lékařské diagnózy.”

  1. Srov. Šipr, K., Méně závažný potrat neexistuje, Lidové noviny, 9.2.2013, s.12
  2. Dostupné online na https://www.slek.sk/dokumenty-a-fakty:lekarenske-listy (z 27.2.2013)
  3. Srov. Dobáková, P., Mifepriston, Lékárnické listy, 2/2013, s. 20. Dostupné online na https://www.slek.sk/dokumenty-a-fakty:lekarenske-listy (z 27.2.2013)
  4. Srov. Laurinec, J., Je expedovanie mifepristonu etické?, Lékárnické listy, 2/2013, s. 22-23. Dostupné online na https://www.slek.sk/dokumenty-a-fakty:lekarenske-listy (z 27.2.2013)
  5. Srov. Mifeprex (mifepristone) Tablets, 200mg. Rev 3:7/19/05. Dostupné online na http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo (z 27.2.2013)
  6. Srov. Goldstone, P. et al., Early medical abortion using low-dose mifepristone followed by buccal misoprostol: a large Australian observational study, The Medical Journal of Australia, Vol. 197, Issue 5, 3 September 2012, p. 282-286. Dostupné online na https://www.mja.com.au/journal/2012/197/5/early-medical-abortion-using-low-dose-mifepristone-followed-buccal-misoprostol (z 27.2.2013)
  7. Srov. Mifepristone U.S. Postmarketing Adverse Events Summary through 04/30/2011. Dostupné online na http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/UCM263353.pdf (z 27.2.2013)
  8. Srov. Niinimäki, M. et al., Immediate Complications After Medical Compared With Surgical Termination of Pregnancy, Obstetrics & Gynecology, Vol. 114, No. 4, October 2009, p. 795-804
  9. Srov. Greene, M.F., Fatal Infections Associated with Mifepristone-Induced Abortion, The New England Journal of Medicine, Vol. 353, Issue 22, 1 December 2005, p.2317-2318. Dostupné online na http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMp058260 (z 27.2.2013)
  10. Srov. Vlček, J., Macek, K., Müllerová, H., Farmakoepidemiologie, Farmakoekonomika, Farmakoinformatika, Praha: Panax Co, s.r.o., 1999, s.8
  11. Srov. Mýty a fakty o registrácii liekov s obsahem mifepristonu, Lékárnické listy, 2/2013, s. 24-25. Dostupné online na https://www.slek.sk/dokumenty-a-fakty:lekarenske-listy (z 27.2.2013)
  12. Srov. čl.28  Úmluvy o lidských právech a biomedicíně , kterou ČR přijala a ratifikovala (publikována pod č. 96/2001 Sb.m.s.)
  13. § 2 (1) “Léčivým přípravkem se rozumí
  14. Viz. § 50 zákona o zdravotních službách č.372/2011 Sb.
  15. Laurinec, J., Je expedovanie mifepristonu etické?, Lékárnické listy, 2/2013, s. 22-23. Dostupné online na https://www.slek.sk/dokumenty-a-fakty:lekarenske-listy (z 27.2.2013)
  16. Šipr, K., Méně závažný potrat neexistuje, Lidové noviny, 9.2.2013, s.12